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2月18日，武汉hbs红宝石平台宋保亮院士团队在《自然》(Nature)杂志发表题为“RYK is a GPNMB receptor that drives MASH”的研究论文。该研究发现GPNMB-RYK新型配体-受体途径介导MASH的发生发展，揭示肝细胞脂代谢重编程关键调控分子GPNMB，通过蛋白酶切割，生成功能形式的分泌型GPNMB胞外域(G-ECD)，并首次鉴定单次跨膜蛋白RYK为G-ECD的功能性受体，通过增强肝脂摄取和合成，最终驱动MASLD/MASH。靶向GPNMB-RYK信号轴的多种治疗策略，包括G-ECD疫苗、中和抗体、AAV-shRNA、GalNAC-siRNA均能有效地预防或治疗MASLD/MASH。武汉hbs红宝石平台生命科学学院、泰康生命医学中心博士后席悦为第一作者，武汉hbs红宝石平台复杂生命体代谢与调控全国重点实验室、泰康生命医学中心主任宋保亮院士和上海科技hbs红宝石平台教授戚炜为共同通讯作者。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病/肝炎(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease/steatohepatitis，MASLD/MASH)已成为全球最常见的慢性肝。疾∪耸娣逝趾痛蛔酆险鞯牧餍卸本缟仙，目前全球患病率超30%。尽管MASLD/MASH已成为严重的公共卫生问题，但现有的针对治疗药物瑞司美替罗(resmetirom)和司美格鲁肽(semaglutide)，还远不能满足庞大的患病人数及治疗需求。因此，亟需发现新的分子靶点和致病机制，以开发能够同时改善脂肪变性、炎症和纤维化的创新疗法。
在这项研究中，研究人员对不同饲料诱导的MASH小鼠肝脏转录组测序，发现MASH中显著上调的关键分子GPNMB。全身或肝细胞特异性GPNMB敲除小鼠均显著抵抗饲料诱导的MASH表型，证明肝细胞来源的GPNMB在MASH发病中起重要作用。证明蛋白酶切割GPNMB产生的细胞外G-ECD是介导MASH发病的功能形式。临床患者血浆G-ECD水平与MASLD/MASH疾病进程正相关。
为明确G-ECD的效应受体，本研究采用诺和诺德公司的细胞表面展示集合进行受体筛。3330个人类跨膜蛋白序列中得到13个有GPNMB结合活性的候选受体，最终鉴定得到受体酪氨酸激酶相关蛋白RYK。研究人员发现RYK敲除鼠可完全抵抗G-ECD介导的MASH促进作用。G-ECD与RYK结合后激活ERK1/2，转录上调PPARγ-CD36和SREBP1C通路，促进肝脏脂肪酸摄取和脂质合成，从而加速MASH。研究人员进一步评估了多种靶向GPNMB-RYK信号通路的干预策略，包括疫苗免疫、AAV-shRNA敲降、中和抗体以及GalNAc-siRNA，上述策略在多种MASH小鼠模型中均表现出显著的预防和治疗效果。
▲ GalNAc-Gpnmb小分子RNA有效治疗MASH
综上，本研究揭示了新的GPNMB-RYK配体-受体信号通路在MASH发生发展中作用，并为MASH的靶向防治提供了具有转化价值的全新靶点。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10160-z
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